골다공증) 골다공증 위험인자 및 작용기전

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[대한약사저널] 골다공증의 병인과 위험인자를 해석하다 | 약사공론

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연령에 따른 골량의 변화를 살펴보면 사춘기 전후로는 골형성이 왕성해 골흡수를 능가하며, 20대 중반~30대 초반에 최대 골량(peak bone mass)을 형성한다. 이후 골량은 남녀 모두 감소하기 시작해 지속적으로 골소실이 발생한다. 특히 여성의 경우 폐경 후 최초 5~10년 에스트로겐 결핍으로 골흡수의 속도가 가속화되면서 빠른 골감소가 일어나 골소실이 급격하게 관찰된다(그림 1). 여러 위험인자들로 인해 골재형성 과정에 불균형이 발생해 골소실이 상대적으로 우세한 경우, 골량이 감소하게 된다.

 

골다공증의 분류
골다공증은 노화에 의해 자연적으로 발생하는 일차성 골다공증과, 기저질환 및 약물 등으로 인해 발생하는 이차성 골다공증으로 분류할 수 있다.

◇일차성 골다공증
노화에 따른 골다공증으로 여성의 폐경 후 골다공증과 노인성 골다공증이 일차성 골다공증에 속한다. 골대사에 영향을 미치는 여성호르몬 에스트로겐이 폐경으로 결핍되는 경우, 파골세포 수 및 생존기간이 연장돼 골재형성단위의 수와 깊이가 증가해 골흡수가 촉진된다. 

◇이차성 골다공증
질병이나 약물에 의해 골량이 감소하면서 발생하는 골다공증을 의미하며, 그 원인으로는 내분비질환, 영양, 간 및 위장관질환, 혈액학적질환, 신장질환, 자가면역질환 등이 있다(표 1). 기저질환에 의한 이차성 골다공증은 갑상선중독증, 당뇨병, 부갑상선기능항진증, 비타민D 결핍증이 주된 원인이며, 약물로 기인해 초래되는 이차성 골다공증은 글루코코르티코이드 투여에 의한 경우가 가장 흔한 유형이다.

 

골다공증의 위험인자
 골다공증의 주요 위험인자 중

1) 조절 가능한 인자로는 영양 부족, 신체 활동, 체중, 흡연 등이 있으며,

2) 조절 불가능한 인자로는 낙상 병력, 고령, 성별이 있다. 또한 특정 질환이나 약물은 골손실을 증가시킴으로써 골다공증의 이차성 원인이 될 수 있다(표 2). 

골다공증 위험인자의 작용 기전

 

1) 류마티스 관절염:

  - 진행성·전신성 염증이 특징적인 질환으로 다양 한 염증성 사이토카인이 병소에 존재하는데, IL-1α, IL-1β, TNF-α, M-CSF, IL-6, IL-11 등이 골흡수 사이토카인으로 작용한다. 

 - 염증성 사이토카인에 의해 RANKL의 발현이 증가 (파골 촉진) 

 - 류마티스 관절 염 환경에서는 조골세포의 수명이 감소되는 것으로 나타났다.

 

2)흡연: 흡연은 골량 감소 및 골다공증 골절 위험 증가와 관련된다. 

 - 흡연자에서 혈청 PTH가 감소하는 것으로 나타났으나 낮은 PTH가 어떻게 작용하는지는 아직 정확히 밝혀지지 않았다.

 - 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D)가 혈중 농도가 감소돼 있 는 것으로 나타났다.

 - 흡연은 FSH, LH를 증가시킴으로써 에스트로겐 농도를 직접적으로 낮춰 빠른 골소실을 유발한다. 

 

3) 글루코코르티코이드: 가장 대표적인 이차성 골다공증의 원인으로 최초 치료 3개월 내에는 골소실을 빠르게 보이다가, 이후 느려지는 경향이 있다. 

  - 기질 및 조골세포에서 RANKL 발현을 증가시키고

 - 유인수 용체인 osteoprotegerin (OPG)의 발현을 감소시켜, 골흡수를 증가시킨다.

 - Wnt 신호전달 억제제인 Dickkopf의 발현을 증가시킴으로써 조 골세포 분화를 저해한다. 

 

4) 당뇨병:

 - 인슐린 및 IGF 농도, 당뇨병과 관련된 고칼슘뇨증, 신장 기능 감소, 비만, 최종당화산물(advanced glycation end products, AGEs) 등이 매개하는 복합적인 기전으로 골다공증 발병에 작용한다. 

- PPARγ, AP2 등 조절을 통해 골형성을 억제하며,

- 비타민D가 감소돼 골다공증에 기여한다. 

5) 암:  암세포에서 분비되는 PTH-related peptide (PTHrP)는 RANKL 생성을 자극해 파골세포 활성화를 유도한다. 

6) 영양 흡수 불충분: 

  - 적당한 단백질, 칼슘, 비타민D, 과일, 야채는 골 건강에 긍정적인 영향

  - 고열량식이, 과도한 알코올 섭취는 낮은 골량과 높은 골절율과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.

  - 칼슘 섭취 혹은 비타민D 부족 시, 이차성 부갑상선기능항진증을 유발해, 정상 혈청 칼슘 유지를 위해 골재형성 속도가 증가한다.

 - 위장관 질환인 흡수불량 증후군(셀리악병, 크론병)이나 영양불량은 골 무기질과 비타민 D의 흡수 장애를 유발해 골다공증에 기여한다. 

7) 부갑상선기능항진증: 부갑상선호르몬(PTH)은 직접적으로 조골세포의 생존 신호를 활성화하며 조골세포 수를 증가시킨다. 그러나 부갑상선기능항진증에서 과도한 PTH 분비는 뼈의 저장소로부터 칼슘을 유리시켜 혈청 칼슘 농도를 높이며, 이로 인해 골 전환율을 높임으로써 골다공증의 위험을 증가시킨다. 

 

8) 알츠하이머병:  알츠하이머 발병에 중요한 역할을 하는 40~42개 아미노산으로 구성된 아밀로이드베타(Aβ)의 작용을 통해 알츠하이머 환자에서 골다공증의 발생률을 높일 수 있는 것으로 제시됐다. 

9) 에스트로겐 결핍(폐경 후 상태) 및 테스토스테론 결핍:

 - 에스트로겐 부족 시 파골세포 수 증가에 의해 골흡수가 일어난다.

 - 테스토스테론은 안드로겐 수용체에 작용해 골세포 증식, 분화를 조절하며, 방향화(aromatization)를 통해 간접적으로 조골세포의 에스트로겐 수용체에 작용해 골대사에 관여한다.